Rabies: Post- og præekspositionsprofylakse 

Baggrund

Rabies skyldes infektion med et virus (rabiesvirus), som overføres ved penetrerende bid fra smittede dyr eller i sjældne tilfælde ved direkte kontakt mellem inficeret spyt og slimhinder eller sår.

Symptomerne på rabies begynder sædvanligvis mellem 3 uger og 3 måneder efter smitte [1], men der er stor variation fra få dage og op til flere år, afhængig af bidstedets afstand fra centralnervesystemet og mængden af virus, der inokuleres. Symptomerne er hovedpine, feber, utilpashed og føleforstyrrelser omkring bidstedet. Som noget specielt kan patienterne udvikle markant følsomhed for luft (aerofobi) og vand (hydrofobi). Hos to tredjedele udvikles muskellammelser, ofte med krampe i synkemusklerne. Hos den sidste tredjedel opstår lammelse af arme, ben og respirationsmuskulaturen. Patienterne er ved fuld bevidsthed. På det tidspunkt, symptomer opstår, er dødeligheden 100%, uanset behandling.

Man kan vaccinere mod rabies både før eksponering og som postekspositionsprofylakse sammen med sårrens og evt. humant rabies immunoglobulin (HRIG). Der anvendes de samme vacciner, uanset om vaccinen gives efter eksponering (postekspositionsprofylakse, PEP) eller før eksponering (præekspositionsprofylakse, PrEP). Det er uproblematisk at vaccinere videre med en anden rabiesvaccine end den, der er påbegyndt med.

Læs om forekomst og risikovurdering nederst på siden.

Post-Exposure Profylakse, PEP

For prævaccinerede personer som eksponeres består PEP af grundig sårrensning og vaccination på dag 0 og 3. Der er ikke indikation for HRIG.

For personer, der ikke er prævaccineret/tidligere postekspositions-vaccineret består PEP af grundig sårrensning, fire vaccinationer og i visse tilfælde HRIG.

Indikation

Indikation for PEP afhænger af i hvilket land ekspositionen er foregået og er relevant i følgende situationer:

• Alle bid/krads af flagermus, samt kontakt med flagermus-spyt på slimhinder eller beskadiget hud.

• Alle bid og krads, uanset dybde, af kendt rabiate dyr.

• Alle bid eller krads med hudpenetration, eller efter kontakt med spyt på slimhinder eller beskadiget hud. Omhandler pattedyr i lande med endemisk forekommende rabies inkl. ulovligt importerede kæledyr.

• Alle immunsupprimerede personer, der eksponeres på en af ovenstående måder, selv ved mindre rifter og skrammer uden hudpenetration (også hvis de er tidligere vaccineret). Denne anbefaling gælder dog ikke velbehandlede hiv-positive med CD4-tal over 200 celler/mikroliter.

Der er ikke indikation for PEP hvis dyret opfører sig normalt i 10 dage efter bidepisoden [1,2], da man så kan være sikker på, at dyret ikke havde rabies på bidtidspunktet.

I Danmark (og andre lande hvor rabies ikke er endemisk forekommende) kan rabieseksponering forekomme ved kontakt med flagermus (European Bat Lyssa Virus (EBLV)), og ulovligt importerede dyr (klassik/sylvatisk rabies). Flagermus kan være inficeret med rabies uden at have tegn på sygdom. Flagermus kan overføre EBLV til andre dyr, men der er ikke i videnskabelig litteratur beskrevet overførsel af EBLV til mennesker fra andre dyr end flagermus [3].

I tilfælde hvor danske katte mistænkes for rabies og indsendes til undersøgelse, er der normalt ikke indikation for at opstarte PEP-behandling, før der foreligger et svar.

I det tilfælde hvor en kat er ulovligt importeret, eller den er blevet bidt af et ulovligt importeret dyr (hund/kat/ilder), sættes den bidte/kradsede person i PEP umiddelbart.

I de lande hvor rabies er endemisk, kan rabies forekomme hos pattedyr som hund, vaskebjørn, kat, abe eller ræv samt visse flagermus i Amerika. Hundebid er på globalt plan årsag til 99% af humane tilfælde af rabies [4]. Klassisk rabies ses sjældent i vores del af Europa.

Risikoen for rabies i de enkelte lande kan ses på UK Health Security Agency og på WHO's hjemmeside [5,6].

Vaccination

Der er kun tre rabiesvacciner, der er WHO pre-qualified: Verorab, Rabavert og Rabipur. SSI vurderer alle ’vero cell’-vacciner som værende godkendt til både præ- og postekspositionsprofylakse (PrEP og PEP). Hvis der er givet PEP i udlandet, og typen af vaccine ikke kendes, vurderer SSI endvidere at man kan betragte det som godkendte vacciner, hvis det er foretaget i et land med endemisk rabies. Dette gælder dog ikke for Etiopien, som stadig fremstiller og anvender rabiesvacciner produceret på nervevæv.

I de fleste lande, inklusiv Danmark, gives PEP som et fire-dosis-program med intramuskulær rabiesvaccination på dag 0, 3, 7 og mellem dag 14 og 28 (Essen- programmet). Intervallet mellem de første to vaccinationer skal som hovedregel overholdes, men den tredje vaccine kan udskydes 2-3 dage, uden at det forringer den beskyttende effekt. Hvis tredje vaccination flyttes til fx dag 9, skal fjerde vaccination ligeledes flyttes frem, således at den gives 7-21 dage efter 3. vaccination.

Flere steder i udlandet anvendes Zagreb-programmet, som består af to vacciner på dag 0 samt en vaccine på dag 7 og 21.

Visse steder i udlandet anvendes også et intradermalt (i.d.) program bestående af to injektioner af 0,1 ml givet samtidig henholdsvis dag 0, 3 og 7.

Såfremt en person har påbegyndt et intradermalt program, og det ikke er afsluttet, færdigvaccineres vedkommende efter det intramuskulære program, dvs. dag 0, 3, 7, og mellem dag 14 og dag 28.

Det er således ikke nødvendigt at begynde forfra, hvis der ændres administrationsmåde fra i.d. til i.m.

Humant rabies immunoglobulin (HRIG)

HRIG gives én gang til uvaccinerede personer samtidig med første vaccination. Hvis såret ikke længere kan ses/er ophelet, kan der gives HRIG på stedet, hvor såret var, indtil 14 dage efter eksposition. Hvis HRIG ikke kan gives senest 7 dage efter første vaccination (det vil sige til og med dag 7), skal der ikke gives HRIG. Det vil sige, at HRIG potentielt kan gives sammen med 3. vaccination på dag 7, men HRIG kan ikke udskydes, ligesom det gør sig gældende for 3. vaccination. Dette skyldes, at vaccination da har medført dannelse af antistoffer.

Eksempel: 27/3: vaccination dag 0, 30/3: vaccination dag 3, 3/4: vaccination dag 7 OG sidste mulige dag for at give HRIG.

HRIG giver beskyttelse mod infektion ved at eliminere virus i såret indtil den beskyttende effekt af vaccinerne opnås 7 dage efter første vaccine. Humant rabies immunoglobulin har en relativt langsom clearance (halveringstiden er ca. 21 dage). Især i tilfælde af bid i hoved, ansigt og hænder, ved multiple eller meget dybe bid, hvor vaccinen ikke kan nå at give immunitet, er det derfor vigtigt, at der gives HRIG. Virus går ikke over i blodbanen, men befinder sig i såret og langs nervebanerne. Derfor skal HRIG infiltreres direkte i såret. Hvis såret ikke længere kan ses/er ophelet, kan der gives HRIG på stedet, hvor såret var, indtil 14 dage efter eksposition, hvis der ikke er givet en vaccine, eller senest 7 dage efter første vaccination (det vil sige til og med dag 7).

Det vil sige, at HRIG potentielt kan gives sammen med 3. vaccination på dag 7, men HRIG kan ikke udskydes, ligesom det gør sig gældende for 3. vaccination. Dosis vurderes ud fra lokaliseringen, som ved åbne sår. Der er ikke vist nogen effekt af at injicere HRIG andre steder på kroppen (som det tidligere var anbefalet).

Dosering- og injektion af HRIG

Det er en klinisk vurdering hvor meget HRIG der kan injiceres i/omkring såret. Mængden af HRIG svarer til antal ml man ville bruge til at bedøve området. Dog er der en maksimal dosis af HRIG, som beregnes ud fra patienten (vægt 20 IE/kg legemsvægt). Hvis det drejer sig om bid på en finger, på øret m.m., skal man være opmærksom på risikoen for compartmentsyndrom. Ved multiple bid, skal der injiceres HRIG i/omkring alle sår. Overskydende HRIG, som ikke kan injiceres i såret, skal ikke injiceres et andet sted på kroppen, da det ikke vil have nogen yderligere effekt.

Særlige grupper

Tidligere vaccinerede

Immunkompetente personer, der eksponeres for rabies, og som tidligere er præ- eller post-ekspositionsvaccineret, vaccineres dag 0 og 3, dvs. i alt to doser. Disse personer skal ikke have HRIG.

Personer, der kun har fået én vaccination (PrEP eller PEP) betragtes som uvaccinerede og vaccineres færdig med fire doser samt HRIG. Hvis en person har en gentagen eksponering <3 måneder efter en tidligere eksponering og allerede har modtaget en komplet PEP, kræves kun sårbehandling. Hverken vaccine eller HRIG er nødvendig. For gentagne eksponeringer, der forekommer >3 måneder efter den sidste PEP, er indikation for PEP en individuel vurdering, som skal drøftes med epidemiologisk vagthavende på SSI.

Gravide og ammende

Rabiesvacciner er sikre og effektive ved brug under graviditet og amning, og må aldrig fravælges ved mistanke om eksposition. Graviditet og amning er ej heller kontraindikation HRIG.

Immunsupprimerede

Immunsupprimerede personer, der udsættes for mulig eksponering for rabies, skal (uanset forudgående PrEP) behandles med fem rabiesvacciner (dag 0,3,7,14 og 28) samt HRIG. Efter den fjerde vaccination (eller snarest muligt herefter) skal der måles antistoffer. Beskyttende antistofniveau er over 0,5 IU/ml for klassisk rabiesvirus, mens antistofniveauer > 4 IU/ml er påkrævet for at være beskyttet mod EBLV. Denne anbefaling gælder dog ikke velbehandlede hiv-positive med CD4-tal over 200 celler/mikroliter.

Immunosuppressive lægemidler kan påvirke udviklingen af et tilstrækkeligt respons på rabiesvaccinen hvorfor der henvises til produktresuméet forud for PrEP og PEP.

Personer der er eksponeret ifm. arbejde – revaccination og serologiske undersøgelser

Revaccination anbefales kun til personer med risiko for arbejdsrelateret eksponering for rabies. Disse personer revaccineres efter antistofmåling for at sikre kontinuerlig beskyttelse. I SAGE rapporten (side 295) er udformet et skema med anbefalinger af intervaller for serologisk testning af forskellige typer arbejdsmæssig eksposition [1]. Beskyttende antistofniveau er over 0,5 IU/ml for klassisk rabiesvirus, mens antistofniveauer > 4 IU/ml er påkrævet for at være beskyttet mod EBLV. Blodprøven sendes til Statens Serum Institut (SSI). Analysen laves i Sverige. Svaret tilsendes SSI, Virus og Mikrobiologisk Specialdiagnostik, som sender det videre til rekvirenten.

Rabies Pre-Exposure Profylakse (PrEP)

Der gives i alt to vaccinationer intramuskulært: én dosis på henholdsvis dag 0 og dag 7 (i produktresuméet for visse rabiesvacciner anbefales tre doser som præekspositionsprofylakse, men to doser er i overensstemmelse med WHO’s anbefalinger [1]. Såfremt intervallet mellem første og anden dosis ikke er overholdt, gives anden dosis hurtigt muligt. Der startes aldrig forfra i PrEP-programmet, ej heller hvis første dosis er givet for mange år siden. Efter grundvaccination med 2 doser skal der ikke revaccineres. Revaccination anbefales kun til personer med risiko for arbejdsrelateret udsættelse for rabies.

Personer der er startet PrEP, men som eksponeres, efter de kun har fået én dosis, betragtes som uvaccinerede og vaccineres færdig med fire doser samt HRIG.

Immunsupprimerede personer skal som PrEP have i alt tre vaccinationer på dag 0, dag 7 og mellem dag 21 og 28. Denne anbefaling gælder dog ikke velbehandlede hiv-positive med CD4-tal over 200 celler/mikroliter.

Udlevering af rabiesvacciner og rabies-immunoglobulin (HRIG)

Dagtid (mandag til torsdag kl.8-15:30 og fredag 8-15:00)

PEP bestilles af læger i dagarbejdstid fra Statens Serum Institut, efter konferering med vagthavende på Afdeling for Infektionsepidemiologi og Forebyggelse (telefon 3268 3038), og udleveres på regionens regning.

Uden for almindelig dagtid:

Uden for dagarbejdstid sker udlevering kun i tilfælde af eksposition:

• Hvor der ikke er påbegyndt behandling eller kun givet én vaccination.

• Hvor det vurderes, at eksponeringen er så alvorlig, at der kræves hurtig intervention, for eksempel efter bid, der sidder i hoved-halsregionen, på hænder eller kønsdele eller andre områder med høj nerveforsyning, eller hvis der er multiple eller meget dybe bid.

• Ved bid af flagermus.

• Hvis patienten er immunsupprimeret.

Vagthavende epidemiolog kan da kontaktes på telefon 4131 7404.

Bortset fra akut udlevering kan PEP tilrettelægges, så den i de fleste tilfælde kan gives af egen læge. Hvis den vagthavende epidemiolog vurderer, at PEP skal initieres akut, kan det blive nødvendigt, at den første vaccine/HRIG administreres fra infektionsmedicinsk afdeling eller skadestue. Herefter kan egen læge sædvanligvis overtage de følgende vaccinationer. Hvis den initiale behandling gives på en helligdag, kan de efterfølgende vacciner skubbes en dag frem, så de kan gives på en hverdag. Dette beror i hvert tilfælde på en individuel vurdering.

Dyrlægens opgaver

Dyr, der har bidt en person, og hvor der er begrundet mistanke om rabiesinfektion, skal undersøges af en dyrlæge, og mistanken skal jf. rabiesbekendtgørelsen (11) straks anmeldes til Fødevarestyrelsen, der træffer afgørelse om det videre forløb. Dette kan være at sætte dyret i karantæne, indlede en vaccinationsrække eller påbyde dyret aflivet.

Indsendelser skal varsles til patologivagten 9350 9280, mandag-torsdag kl. 8.30-16.00 og fredag 8.00-15.00. Desuden skal de varsles på VETmistanke@ssi.dk.

Undersøgelse for rabies kræver indsendelse af hoved med de øverste halshvirvler af det pågældende dyr eller hele kadaveret (mindre dyr).

Flagermus med abnorm adfærd, der har haft tæt kontakt med husdyr eller mennesker opsamles og aflives under anvendelse af handsker, og hele flagermusen indsendes til

Sektion for Patobiologi
Institut for Veterinær- og Husdyrvidenskab
Sektionsstuen
Ridebanevej 3
1870 Frederiksberg C

Undersøgelsen for rabies foretages af Statens Serum Institut.

Pakken skal mærkes ”rabiesmistanke – human eksposition”, og vil derfor blive behandlet som en hasteprøve.

Når et dyr er sendt til undersøgelse for rabies, vil svar på immunfluorescens-mikroskopi samt PCR på hverdage foreligge indenfor 1 arbejdsdag efter prøvemodtagelsen, såfremt pakken er mærket ”human eksposition”. Et negativt immunfluorescens-svar betyder, at dyret er negativt for rabies.

Udgifter i forbindelse med laboratorieundersøgelsen afholdes af Fødevarestyrelsen.

Forekomst og risikovurdering

Det skønnes, at omkring 59.000 mennesker dør af rabies om året [6], stort set alle i udviklingslande i Afrika og Asien samt i mindre grad i det tidligere Sovjetunionen og Sydamerika. Rabies hos mennesker er ikke beskrevet i Danmark i det 20. århundrede. I Grønland var det seneste tilfælde af human rabies i 1960.

Den klassiske (sylvatiske) rabies kan forekomme hos pattedyr som hund, vaskebjørn, kat, abe eller ræv samt visse flagermus i Amerika. Denne type rabies er ikke set blandt dyr i Danmark siden 1982 (hvor den blev konstateret hos en ko i Sønderjylland, der formentlig var bidt af en ræv fra Tyskland) [7], og klassisk rabies er i det hele taget sjælden i vores del af Europa. Den ses dog i sjældne tilfælde hos ulovligt importerede, uvaccinerede dyr. I Danmark forekommer rabies kun hos flagermus, og da som European Bat Lyssa Virus (EBLV). Flagermus kan være inficeret med rabies uden at have tegn på sygdom. Flagermus kan overføre EBLV til andre dyr, men der er ikke i videnskabelig litteratur beskrevet overførsel af EBLV til mennesker fra andre dyr end flagermus. Da kun et mindre antal flagermus undersøges hvert år, er prævalensen blandt flagermus ikke kendt. Hvor stor risikoen er for, at en flagermus er inficeret, kan ikke estimeres. Der må dog formodes at være en risiko, og ethvert bid af flagermus bør føre til undersøgelse af flagermusen, og profylaktisk behandling af den person, der er bidt, afhængig af prøvesvaret.

Der er beskrevet få tilfælde af EBLV hos får i Danmark [8].
Statens Serum Institut får indimellem henvendelser vedrørende katte, der har ændret adfærd med CNS-symptomer og har bidt deres ejere. Risikoen for, at en kat i Danmark har rabies er meget lav, mens det forekommer med en vis hyppighed, at katte får encephalitis, meningitis m.m., som kan give rabieslignende symptomer.

Referencer

[1] Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) Yellow book. n.d.

[2] Rabies. Second edition edited by Jackson AC and Wunner WH (kapitel 16), n.d.

[3] Dacheux L, Larrous F, Mailles A, Boisseleau D, Delmas O, Biron C, et al. European Bat Lyssavirus Transmission among Cats, Europe. Emerg Infect Dis 2009;15:280–4. https://doi.org/10.3201/eid1502.080637.

[4] WHO. Rabies - Key facts n.d. (accessed January 4, 2024).

[5] UK Health Security Agency - Rabies risks in terrestrial animals by country. GOVUK n.d. (accessed January 4, 2024).

[6] WHO’s hjemmeside n.d. (accessed January 4, 2024).

[7] Statens Serum Institut. EPI-NYT 12/1982, Rabies i Sønderjylland. n.d.

[8] WHO Bulletin_2002_2.pdf n.d.