Mycoplasma genitalium – opgørelse over forekomst og antibiotikaresistens 2003 til 2022

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma genitalium (MG) er en bakterie, som først blev opdaget i 1980, og som giver anledning til seksuelt overførbar infektion (SOI) hos mænd og kvinder, hvor den kan give urethritis, cervicitis, og underlivsbetændelse. Den er også blevet associeret med infertilitet, især blandt kvinder, men kausalitet er ikke dokumenteret. Symptomerne kan ikke adskilles fra symptomer på klamydia og omfatter vaginalt udflåd, svie ved vandladning, kontaktblødning og lavtsiddende mavesmerter, men en stor del af tilfældene er symptomfri. Næst efter klamydia er MG den hyppigste SOI med en prævalens på 1-4 % i den generelle befolkning. Imidlertid er tallet langt højere (10-35 %) blandt individer med symptomer. Infektionen påvises med molekylære metoder (nukleinsyre amplifikations tests, NAT), idet dyrkning tager flere måneder og er meget arbejdskrævende.

I Danmark er mere end 50 % af MG-infektioner nu forårsaget af bakteriestammer, som har udviklet resistens mod azithromycin (og andre makrolider), som er førstevalg til behandling, og der påvises en øget andel, som også har resistens mod moxifloxacin (fluoroquinolon). Den klare anbefaling i ”European Guideline on the management of Mycoplasma genitalium infections” er, at undersøgelse for makrolidresistens bør foreligge før opstart af behandling. I en dansk opgørelse i 2018 fra Klinik for Kønssygdomme, Bispebjerg Hospital, fandt man en MG-positivrate på 9 %, og 57 % af infektionerne var med bakterier, som havde makrolidresistensmutationer (MRM). Samlet havde 3,8 % quinolonresistensassocierede mutationer (QRAM), og 2,6 % var resistente for begge antibiotikaklasser.

Data

Data til udarbejdelsen af denne opgørelse omfatter alle undersøgelser indsendt til Statens Serum Institut (SSI) fra det danske sundhedsvæsen fra 1. januar 2003 til og med 31. december 2022. Prøver som udelukkende er indsendt til makrolid og/eller quinolonresistensbestemmelse fra en mikrobiologisk afdeling er ikke inkluderet i denne opgørelse.

Rapporten er ikke landsdækkende, da MG-diagnostik er blevet implementeret i nogle regioner i undersøgelsesperioden, men den giver et generelt skøn over udviklingen og forekomsten af MG i Danmark. Opgørelsen angiver derfor ikke incidens-estimater men kun antal tilfælde og positivrate ud fra diagnostik foretaget på SSI. I modsætning til klamydia, har MG indtil nu ikke været omfattet af laboratoriemeldesystemet, men med den nye bekendtgørelse om anmeldelse af smitsomme sygdomme opnår MG samme status som klamydia.

En sygdomsepisode er defineret ved, at der er over 42 dage mellem to positive prøveresultater, og alle positive prøvesvar er fundet positive i en konfirmatorisk NAT. Negative episoder er defineret ved samme tidsafgrænsning. Dataanalysen er lavet på baggrund af sygdomsepisoder og er således uafhængig af antal prøver og undersøgelsesepisoder per patient indenfor sygdomsepisoden.
Data omfatter demografiske forhold som alder, køn og region for indsendende læge, positive- og negative undersøgelsesresultater og påvisning af genetiske markører for makrolidresistens.
Udviklingen i MG-forekomst og makrolidresistens er opgivet med fire års mellemrum men årligt i covid-19-perioden (2003, 2007, 2011, 2015, 2019-2021 og 2022). Opgørelse af quinolonresistens er baseret på undersøgelse af stikprøveudvalgte episoder fra januar 2018 til juni 2022. Dog højst 200 prøver pr. år.

Forekomst af MG

I perioden 2003 til 2022 er der blevet undersøgt 77.785 episoder for MG på SSI. I 2022 blev 4.681 episoder undersøgt mod 1.356 i 2003, tabel 1. I 2022 var antallet af undersøgte episoder højere end de forudgående år, men positivraten var lavere (p <0,001). I 2022 blev der fundet 437 episoder af MG ud af 4.681 undersøgte (9,3 %) fordelt på 209 mænd (positivrate 13,7 %) og 228 kvinder (positivrate 7,2 %).

Overordnet har der siden 2003 været en stigning i positivraten af MG fra 4,1 % til 9,3 % med en gennemsnitlig MG-positivrate på 8,5 %.

Alders- og kønsfordeling af MG-tilfælde

Tabel 2a og 2b viser fordeling på aldersgrupper af antal MG-tilfælde, opdelt efter køn og antallet af undersøgte. De fleste undersøgelser er modtaget fra aldersgruppen 20-24 år for begge køn, og generelt er der flere kvinder end mænd i alle aldersgrupper under 50 år, der blev undersøgt.

Overordnet ses der en stigning i positivraten for både mænd og kvinder i perioden 2003 til 2022, tabel 2a og 2b. Der er i perioden set en kraftig stigning i andelen af positive, som særligt bemærkes i alderen 15-24 år, figur 1a og 1b. For mænd og kvinder ses den højeste andel af positive i alderen 20-24 år med en positivrate på 19 % for mænd og 12,2 % for kvinder i 2022, hvorimod den højeste positivrate for klamydia ses i aldersgruppen 15-19 år. 

Geografisk fordeling af MG-undersøgte

Som vist i figur 2, blev det største antal patienter frem til 2011 undersøgt fra Region Hovedstaden, hvorefter Region Hovedstaden og Region Midtjylland implementerede egen diagnostik. Data for udvikling i positivrate er kun medtaget for de år og regioner, som ikke har hjemtaget analysen. Der figurerer fortsat et lavt antal analyser fra de to regioner efter hjemtagelsen, hvilket primært skyldes fejlrekvisitioner. For de øvrige regioner har antallet af undersøgte været svagt stigende frem til 2022, hvor der observeredes en stor stigning i antallet af undersøgte fra Region Sjælland og Region Syddanmark, figur 2.

I 2022 undersøgte SSI 1.772 patienter fra Region Sjælland og 1.539 patienter fra Region Syddanmark sammenlignet med hhv. 898 og 940 i 2021. Der er ikke nogen umiddelbar forklaring på øgningen i antallet af indsendte undersøgelser fra Region Sjælland og Region Syddanmark i 2022, men stigningen er mest udtalt for kvinder undersøgt hos gynækologiske speciallæger især fra Roskilde, Næstved, Holbæk, Billund og Odense kommuner. Mulige forklaringer er angivet i EPI-NYT, men desuden er der en stigende opmærksomhed på MG-infektion i befolkningen, hvilket leder til et ønske om at blive undersøgt. Som anført i EPI-NYT er det dog afgørende at begrænse undersøgelse for MG til individer med symptomer på grund af den høje resistensforekomst.

Blandt de regioner som ikke har implementeret lokal testning, observeredes den højeste positivrate i de seneste år i Region Nordjylland, og det ses, at det øgede antal undersøgte i Region Sjælland og Region Syddanmark ikke ledte til en tilsvarende øgning i antallet af påviste tilfælde, hvilket afspejles i den dalende positivrate.  

Behandling og udvikling af antibiotikaresistens

De danske behandlingsanbefalinger er baseret på de europæiske guidelines beskrevet af IUSTI (International Union against Sexually Transmitted Infections) understøttet af WHO og ECDC, som vist i tabel 3. Behandlingen kan kompliceres af forekomsten af antibiotikaresistens mod makrolider og quinoloner. Retningslinjerne anbefaler, at behandling af MG-infektioner altid bør forudgås af makrolidresistensbestemmelse. Quinolonresistens undersøges ikke, medmindre behandling med moxifloxacin har svigtet, og quinolonresistensbestemmelse foretages indtil videre kun på SSI.

Internationalt er der generelt en stigende forekomst af både makrolid- og quinolonresistens, og i rapporter fra Kina er der fundet op til 88 % dobbeltresistens. Sammenlignet med Danmark, Norge, England, USA og Australien, havde Sverige den laveste procentvise prævalens af makrolidresistens på 13,9 %, figur 3. Forskellen skyldes i høj grad behandlingsstrategierne, hvor forbruget af makrolider i Sverige har været lavt, idet man har anvendt doxycyclin som førstevalgsbehandling mod klamydia. I Danmark har der været anvendt azithromycin 1 g som enkeltdosis som førstevalg til behandling af klamydia, men anbefalingen er siden 2018 ændret til doxycyclin. Dette skete med baggrund i den øgede makrolidresistens i MG og nye studier, som har vist, at doxycyclin er signifikant bedre til at behandle rektal klamydia. Det har desuden vist sig, at rektal klamydia er hyppig hos kvinder, også uden rapporteret analsex, og ubehandlet rektal klamydia har været mistænkt som en årsag til hyppige recidiver af genital klamydia.

Siden 2007 har SSI for alle positive undersøgelser anvendt sekventeringsmetoder, der påviser mutationer i 23S rRNA-genet, som medfører resistens mod azithromycin (makrolid). Senere er der etableret metoder til påvisning af quinolonresistensassocierede mutationer (QRAM) i parC-genet, som i varierende grad giver anledning til moxifloxacinresistens.

Tabel 4 viser udviklingen i makrolidresistens fordelt på køn. I 2022 observeredes der en resistensrate på 71,3 % baseret på 311 ud af 436 undersøgelser. For kvinder var resistensraten 72,7 % og for mænd 69,9 %. Overordnet observeredes en markant procentvis stigning af makrolidresistente episoder fra 21,4 % i 2007 til 71,3 % i 2022. I hele perioden har resistensraten været stort set sammenlignelig for begge køn.

Mellem 2018 og 2022 er der foretaget stikprøvevis påvisning af QRAM på 514 MG-positive patienter. Tabel 5 viser udvikling af både quinolon- og quinolon-/makrolidresistens. Overordnet sås et nogenlunde konstant niveau i quinolon-resistensraten i perioden, hvorimod der i 2021 observeredes en høj quinolonresistensrate på 9,8 % (med dobbeltresistensrate på 7,3 %) sammenlignet med de øvrige år, men forskellen fra forudgående og efterfølgende år er dog ikke statistisk signifikant.

Konklusion

Undersøgelsesaktiviteten for MG har været stigende gennem årene, men samlede nationale tal mangler, da en del af undersøgelserne bliver foretaget i regionerne. Positivraten har samtidig været stigende og ligger nu på næsten samme niveau som for klamydia. En del at stigningen i positivraten skyldes, at indikationerne for prøvetagning er blevet betydeligt skærpede, således at der kun bør undersøge for MG, hvis patienten har symptomer. Det skyldes, at langt over halvdelen af de diagnosticerede vil have behov for behandling med moxifloxacin, som er et antibiotikum, der kun bør anvendes ved alvorlige infektioner, hvor andre antibiotika ikke kan anvendes. Således bør moxifloxacin og andre fluoroquinoloner ikke anvendes til behandling af infektioner, som ikke er svære, eller som er selvbegrænsende. Det er derfor meget vigtigt, at undersøgelse for MG ikke udføres som led i screening for seksuelt overførbar infektion hos asymptomatiske. Det kan ikke udelukkes, at den stigende positivrate er reel og afspejler den øgede makrolidresistens. Hvis en betydelig del af MG-infektioner tidligere blev behandlet af azithromycin givet til personer med klamydia og samtidig MG-infektion, kan den stigende del af makrolidresistente infektioner fortsat videreføre smitten, trods behandling med azithromycin.

Forekomsten af resistens mod quinoloner er endnu begrænset i Danmark, men når langt over halvdelen af de diagnosticerede tilfælde allerede har makrolidresistens, vil et stort antal patienter blive behandlet med moxifloxacin, og behandlingssvigt vil forekomme. Disse patienter kan ikke behandles med præparater, der er registrerede i Danmark og må derfor henvises til klinikker for kønssygdomme, som har enkeltudleveringstilladelse til pristinamycin eller anden tredjevalgs behandling.
Overvågning af MG-infektioner er et relativt nyt område, og det er håbet at den nylige opdatering af bekendtgørelse om anmeldelse af smitsomme sygdomme vil gøre det muligt at øge detaljeringsgraden ved hjælp af data fra hele Danmark.

Denne opgørelse er også omtalt i EPI-NYT 5/2024.