Uge 44 - 2017

DANMAP 2016

Den årlige rapport fra DANMAP (Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme) giver et samlet overblik over forbruget af antibiotika til dyr og mennesker i Danmark samt over resistensudviklingen i bakterier indsamlet fra disse. Derudover beskrives resistensforekomsten i stikprøver fra ferske kødvarer. Rapporten beskriver de væsentligste fund for 2016 samt tendenser observeret inden for de seneste 10 år. DANMAP-rapporten er et samarbejde mellem DTU Fødevareinstituttet, DTU Veterinærinstituttet og Statens Serum Institut. Rapporterne er udkommet årligt siden 1995 og er den mest omfattende kilde til monitorering af antibiotikaresistens i Danmark. Rapporten er tilgængelig på www.danmap.org. I det følgende sammenfattes hovedpunkter vedrørende forbrug og resistensudvikling i relation til mennesker.

Forbrug

Totalforbruget af antibiotika til patienter

I 2016 var det totale humane forbrug af antibiotika til systemisk behandling på 18,47 DID (definerede daglige doser per 1.000 indbyggere), fordelt på 16,45 DID brugt i primærsektoren og 2,02 DID brugt i hospitalssektoren. Forbruget lå dermed tæt på det samlede forbrug for de to foregående år, 18,50 DID i 2015 og 18,58 DID i 2014. Forbruget har vist faldende tendenser siden 2011, hvor det højeste totale forbrug nogensinde blev registreret (19,31 DID), og nærmer sig nu forbruget i 2007 på 18,37 DID.

I 2016 blev der i alt brugt 49.605 kg aktiv substans til behandling af mennesker.

Antibiotikaforbrug i primærsektoren

Primærsektoren defineres i DANMAP-sammenhæng som al antibiotika, der er udleveret til ikke indlagte patienter. Primærsektoren omfatter altså alle indløste recepter, der er udskrevet af praktiserende læger, privatpraktiserende speciallæger og tandlæger samt af hospitalslæger i forbindelse med udskrivning af en patient. Samlet står disse fire grupper for knap 90 % af det samlede antibiotikaforbrug i Danmark. Hospitalslægernes andel af recepterne har været stigende, i 2016 udgjorde den 13 %. Over de seneste fem år faldt primærsektorens forbrug med 5,1 % når opgjort i DID (fra 17,34 DID i 2007 til de nævnte 16,45 DID i 2016) og med henholdsvis 18 % og 17 %, når opgjort i antal indløste recepter eller i antallet af behandlede patienter. Her faldt forbruget fra 638 indløste recepter eller 325 behandlede patienter per 1.000 indbyggere i 2011 til 522 recepter eller 270 behandlede patienter i 2016. Grunden til at faldet er mindre, når opgjort i DID, er væsentlige skift i valget af de enkelte antibiotikaklasser til behandling. Således ændredes behandlingen af urinvejsinfektioner fra sulfamethizol til pivmecillinam som foretrukket antibiotikum. Pivmecillinam tæller forholdsvist meget når opgjort i DID, og vil derfor trække et samlet forbrug op.

I 2016 udgjorde penicillinerne fortsat den største gruppe af antibiotika i primærsektoren med i alt 65 % af det samlede forbrug. Beta-laktamasefølsomme penicilliner (phenoxymethylpenicillin) stod for 25 % af forbruget, bredspektrede penicilliner (især pivmecillinam) for 22 % og kombinationspenicilliner (amoxicillin med clavulansyre) og betalaktamase-resistente penicilliner (især dicloxacillin) for hver 9 %. Over de seneste ti år er forbruget af phenoxymethylpenicillin faldet, mens brugen af både bredspektrede penicilliner og kombinationspenicilliner er steget betydeligt. For 10 år siden udgjorde phenoxymethylpenicilliner således 55 % af hele penicillinforbruget, mens de i 2016 kun udgjorde 39 %. I 2007 havde kombinationspenicillinerne været indregistreret i knap et år og deres forbrug var derfor negligeabelt, mens de i 2016 udgjorde 14 % af det samlede penicillinforbrug. Dette markante skift afspejler for de bredspektrede penicilliner de nævnte ændringer i behandlingen af urinvejsinfektioner, mens det for kombinationspenicillinerne afspejler et ændret brug i behandlingen af luftvejsinfektioner (herunder behandling af akut bronkitis/KOL).

Børn og ældre står for det største forbrug af antibiotika. Blandt børn blev der observeret betydelige fald i forbruget, mest udtalt i aldersgruppen 0 til 4 år, hvor antallet af indløste recepter per 1.000 børn faldt med 43 % over de seneste ti år og antallet af behandlede patienter med 33 %. Samlet blev der blandt børn og unge (fra 0 til 19 år) i gennemsnit indløst 355 recepter og behandlet 218 patienter per 1.000 børn.

Antibiotikaforbrug i hospitalssektoren

Hospitalsforbruget opgøres oftest i definerede daglige doser per 100 sengedage (DBD) eller per 100 indlæggelser (DAD). Opgjort i DBD faldt antibiotikaforbruget på somatiske hospitaler for anden gang i 10 år, fra 103,0 DBD i 2015 til 98,98 DBD i 2016 (104,3 DBD i 2014). Over ti år steg det totale antibiotikaforbrug med 36 %, idet forbruget i 2007 var 74,33 DBD. Denne stigning kan til dels tilskrives de kortere behandlingsforløb, da det gennemsnitlige antal sengedage per behandling i dag er reduceret i forhold til tidligere, samtidig med at hospitalernes aktivitet er øget. Når opgjort i DAD faldt antibiotikaforbruget fra 313,50 DAD i 2015 til 310,53 DAD i 2016. I tiårsperioden fra 2007 til 2016 steg forbruget med 1,2 %, når opgjort i DAD. Ligesom for primærsektoren udgjorde gruppen af penicilliner den største andel, i alt 54 %, heraf beta-laktamasefølsomme penicilliner 10 %, beta-laktamaseresistente penicilliner 9 %, penicilliner med udvidet spektrum 17 % og kombinationspenicilliner 18 % af det samlede hospitalsforbrug. Kombinationspenicillinerne udgjorde for andet år i træk den største af penicillingrupperne på hospitalerne.

Også på hospitalerne er den stærke stigning i forbruget af kombinationspenicilliner bemærkelsesværdigt, fra 2007 til 2016 steg forbruget af denne stofgruppe fra 2,95 DBD til 18,04 DBD. Denne kraftige stigning skyldes især, at piperacillin/tazobactam er blevet en væsentlig del af den empiriske sepsisbehandling på de fleste hospitaler.

Forbruget af kritisk vigtige antibiotika

I 2016 udgjorde fluorkinolonerne 3 % af forbruget i primærsektoren, hvilket har ligget stabilt i mange år. På hospitalerne udgjorde fluorkinolonerne 8 %, cefalosporinerne 10 % og carbapenemerne 4 % af det samlede forbrug, hvilket er et fald i forhold til i 2007, hvor de samlet udgjorde 32 % af forbruget. Det er især et faldende forbrug af fluorkinoloner og cefalosporiner de seneste 4 til 5 år, der er årsag til det reducerede forbrug. Forbruget af carbapenemer har været støt stigende de seneste ti år, men faldt for første gang fra 4,10 DBD i 2015 til 3,98 i 2016.

Resistensforhold

Overvågning af gastroinestinale infektioner

Som i de foregående år udgør resistens overfor ampicillin, sulfonamid og tetracyklin en høj andel af det samlede antal Salmonella typhimurium-infektioner (65 %-71 %), for tetracykliner har resistensen været støt stigende. Resistens overfor disse tre antibiotika er knyttet til den monofasiske variant af S. typhimurium der udgør 64 % af det samlede antal S. typhimurium-infektioner. Forekomsten af ciprofloxacin- og colistinresistente S. typhimurium fra rejserelaterede infektioner (henholdsvis 18 % og 5 %) er højere end blandt S. typhimurium fra infektioner erhvervet i Danmark (1 % for begge antibiotika). Ingen af de resistensbestemte salmonella-isolater fra dyr, kød eller mennesker var meropenemresistente.

Blandt Campylobacter jejuni påvist hos patienter med rejserelaterede infektioner var forekomsten af resistens overfor ciprofloxacin (80 %) og tetracyklin (59 %) markant højere end i isolater fra patienter, hvis infektion var erhvervet i Danmark (henholdsvis 33 % og 17 %).

I 2016 blev der udført et pilotstudie vedrørende overvågningen af Clostridium difficile i kliniske prøver. Dette viste, at adskillige typer af C. difficile uden det binære toksin dominerer det danske reservoir af infektioner, både regionalt og nationalt, samt at disse typer er forbundet med 30-dags dødelighed, der svarer til de binært toksin-positive isolater. I 2017 er overvågning af C. difficile derfor ændret fra at fokusere på de binært toksin-positive isolater, til på stikprøvebasis også at inkludere de binært toksin-negative isolater. Det nye overvågningsregime forventes at give en bedre monitorering af både eksisterende og nye ”emerging” typer og deres tilhørende toksin- og resistensprofiler.

Overvågning af invasive infektioner

For invasive Escherichia coli-isolater var den generelle tendens i forekomsten af resistens overfor 3. generations cefalosporiner, gentamicin, og piperacillin/tazobactam fortsat stagnerende omkring henholdsvis 7 %, 6,5 %, og 4,5 % de seneste seks år. Ciprofloxacin har i samme periode haft en kontinuerligt faldende tendens med 11 % ciprofloxacinresistente invasive E. coli-isolater i 2016 mod 14 % i årene 2009 til 2012. Der er dog en stor forskel på forekomsten af ciprofloxacinresistens i E. coli rapporteret fra de 11 danske klinisk mikrobiologiske afdelinger, med en variation på mellem 4,1 % og 27 % i 2016.

Resistensforekomsten i invasive Klebsiella pneumoniae-isolater var i 2016 uændret sammenlignet med 2015. Det ser således ud til, at den faldende tendens observeret for perioden fra 2009 til 2015 er stagneret omkring 7,5 % 3. generations cefalosporinresistens, 3 % gentamicinresistens og 5,5 % ciprofloxacinresistens.

Den kombinerede resistens overfor 3. generationscefalosporin, gentamicin og ciprofloxacin har ligget på 2 % i invasive E. coli og på 1-3 % i invasive K. pneumonia i årene 2014 til 2016. Resistens for meropenem er fortsat kun sporadisk forekommende (henholdsvis 1 og 3 isolater i 2016) blandt invasive E. coli og K. pneumoniae.

I DANMAP 2016 er medtaget rapportering af resistensforekomst i invasive Acinetobacter spp. gældende for årene 2012 til 2016. I perioden ses et signifikant fald i den rapporterede resistensforekomst overfor meropenem, gentamicin og ciprofloxacin fra henholdsvis 10,3 %, 10,4 % og 12 % til 0 %, 0 % og 2,8 % blandt årligt 58 – 83 indrapporterede isolater.

For invasive Enterococcus faecium er der i 2016 sket en markant stigning i andelen af rapporterede vancomycinresistente isolater (VRE) fra et niveau på mellem 3,4 og 4,3 % i årene 2013 - 2015 til 7,5 % i 2016. Dette ses som en følge af den generelle stigning i VRE observeret i samme tidsperiode. Linezolid S-I-R blev for første gang rapporteret til DANMAP i 2016. Der var 1 Linezolidresistent E. faecium-isolat ud af 417 testede invasive E. faecium-isolater.

I 2016 var forekomsten af resistens for penicillin og erythromycin stadig lav blandt Streptococcus pneumoniae i isolater fra blod og spinalvæske (henholdsvis 6 % med nedsat følsomhed for penicillin og 5 % med resistens for erythromycin).

Overvågning af andre resistensmekanismer

Der blev i 2016 indberettet 1.981 tilfælde af bakteriæmi med Staphylococcus aureus, svarende til en incidens på 34,7 tilfælde per 100.000 indbyggere. Antallet af bakteriæmier med methicillinresistente S. aureus (MRSA) var 40 (2,1 %) sammenlignet med 29 (1,5 %) i 2015. Antallet af MRSA-bakteriæmier er på samme niveau som i de foregående år og stadig meget lavt sammenlignet med de andre europæiske lande. I 2016 var der i alt 3.550 nye MRSA-tilfælde (infektioner og bærertilstand); til sammenligning var der 2.972 i 2015, EPI-NYT 23/16. Infektion blev påvist hos 38 % af de smittede, men med betydelig færre i gruppen, der var smittet med husdyr MRSA CC398 (17 %). Stigninger i forekomsten sås især blandt samfundserhvervede (1.280 i 2016; 1.057 i 2015) og importerede (712 i 2016; 500 i 2015) MRSA, mens husdyr CC398 MRSA over de seneste tre år er stagneret (1.249 i 2016; 1.173 i 2015 mod 1.277 i 2014). Forekomsten af hospitalserhvervede tilfælde var fortsat meget lavt med blot 43 tilfælde registreret i 2016.

I 2016 var der igen en stigning i antallet af patienter på danske hospitaler, som fik infektioner med VRE. I 2016 blev der rapporteret 434 VRE-tilfælde imod 371 VRE-tilfælde i 2015. Den øgede forekomst af VRE var primært associeret til hospitalsudbrud, og forekomsten var størst i Region Hovedstaden og Region Sjælland.

I 2016 blev der isoleret 115 carbapenemase-producerende organismer (CPO) fra 99 patienter; 9 af isolaterne fra bloddyrkninger, hvoraf de 4 var Enterobacter cloacae. Dette er en stigning sammenlignet med 2015, hvor der var 91 CPO fra 85 patienter. Tidligere har fund af CPO været associeret med rejser, men i de seneste år har kilden til flere af CPO-fundene været ukendt eller relateret til udbrud i Danmark.

Ciprofloxacinresistens blandt Neisseria gonorrhoeae var 18 % i 2016 imod 29 % i 2015 og 46 % i 2014. I 2009 var resistensforekomsten højest med hele 75 %.

Kommentar

Antibiotikaforbruget til mennesker er samlet set steget markant i forhold til forbruget i slutningen af 90’erne, men siden 2011 er forbruget begyndt at falde. Dette ses især ved opgørelse i antallet indløste recepter, hvor der er observeret fald de seneste ti år, dog mest udtalt siden 2011. Mange lokale initiativer i både primærsektoren og på hospitalerne har som mål at nedbringe forbruget yderligere samt at sikre en mere hensigtsmæssig brug. I 2017 er der påbegyndt et arbejde med at reducere antibiotikaforbruget på hospitalerne igennem de Nationale Lærings- og Kvalitetsteams. Sundhedsministeriet har desuden udgivet en national handlingsplan for brugen af antibiotika, der med udgangspunkt i forbruget for 2016 opstiller tre mål for reduktion af forbruget frem til året 2020.

I hospitalssektoren er der siden 2011 sket en reduktion i forbruget af fluorkinoloner og cefalosporiner, der må formodes at hænge sammen med især ændrede behandlingsregimer for patienter indlagt med sepsis. For carbapenemer blev der i 2016 for første gang observeret et fald i forbruget. Leveringsvanskeligheder af piperacillin/tazobactam i 2017 kan dog få en negativ indflydelse på den fremtidige udvikling af forbruget af de kritisk vigtige antibiotika, da det kan være nødvendigt i stedet at bruge carbapenemer, cefalosporiner og/eller fluorkinoloner til den akut syge patient. Her er indsatsen for en mere rationel anvendelse af afgørende betydning, der bl.a. omfatter tilpasning af den antibiotiske behandling til mere smalspektrede regimer, når et mikrobiologisk svar foreligger.

Resistensforekomsten i E. coli og K. pneumoniae var markant større i 2016 end 20 år tidligere, men for en del antibiotika er der siden ca. 2010/11 dog ikke set en yderligere stigning i resistensforekomsten, og for K. pneumoniae er der endda set et fald i resistensforekomsten for en del antibiotika.

Dette gælder desværre ikke for de multiresistente bakterier, hvor stigningen i CPO og VRE er meget bekymrende. En arbejdsgruppe under Sundhedsstyrelsen er i færd med at udarbejde en vejledning om forebyggelse af spredning af CPO. Det er vigtigt, at Sundhedsstyrelsens anbefalinger hurtigt kan iværksættes på de danske sygehuse.

Forekomsten af MRSA steg i 2016, mest udtalt i antallet af importerede og samfundserhvervede tilfælde. Den observerede stagnering i husdyr MRSA CC398 kan muligvis tilskrives, at mange personer i risikogruppen (med husdyrkontakt) er blevet registreret tidligere, hvorved en mætning i denne gruppe på et tidspunkt vil indtræde. Samme mætning vil ikke ske i gruppen uden dyrekontakt.

Der er derfor fortsat behov for yderligere undersøgelse af spredningen af de multiresistente K. pneumoniae, E. coli, CPO, VRE samt MRSA og for en omfattende infektionshygiejnisk indsats for at begrænse smittespredning.

(U.W. Sönksen, S.S. Olsen, S. Skovgaard, K.G. Kuhn, A. Petersen, J. Larsen, A.R. Larsen, M. Torpdal, S.Persson, E.M.Nielsen, S. Hoffmann, T. Dalby, L. Roer, F. Hansen, H. Hasman, A.M. Hammerum, infektionsberedskabet på Statens Serum Institut, M. Laursen, Dataleverancer & Lægemiddelstatistik, Sundhedsdatastyrelsen)

Læs tidligere numre af EPI-NYT

1. november 2017