Uge 17 - 2015

Tre tilfælde af spædbarnsbotulisme

Fra december 2014 til marts 2015 fik tre børn i Københavnsområdet i alderen 5-6 måneder påvist spædbarnsbotulisme. Alle tre tilfælde havde klassiske symptomer på spædbarnsbotulisme. Diagnosen blev dog ikke stillet med det samme, sandsynligvis fordi sygdomsbilledet kan være svært at skelne fra andre årsager til hypotoni hos spædbørn.

Botulisme er et sjældent, men potentielt livstruende, neuroparalytisk syndrom forårsaget af neurotoksiner, som produceres af den anaerobe sporedannende grampositive bakterie Clostridium botulinum. Man inddeler botulisme i tre kliniske former; fødevarebåren botulisme, sårbotulisme og spædbarnsbotulisme/intestinal botulisme.

Spædbarnsbotulisme omfatter botulisme hos børn i alderen 0-12 måneder, men ses hyppigst blandt børn mellem seks uger og op til seks måneder. Sygdommen forårsages af indtagelse af sporer, som i tarmkanalen hos spædbørn omdannes til toksinproducerende bakterier. Dette skyldes, at spædbørn ikke har nået at udvikle en stabil normal tarmflora, som kan beskytte mod denne bakteriekolonisering og vækst.

Paralysen skyldes, at botulinumtoksiner bliver optaget i de motoriske nervecellers aksoner. Dermed hæmmes præsynaptisk frigørelse af acetylcholin, og der opstår en neuromuskulær blokade. Spædbarnsbotulisme skyldes næsten altid botulinumtoksin A eller B. Tilstanden er kendetegnet ved et bredt klinisk spektrum, men de mest klassiske symptomer er nogle dages varende obstipation, efterfulgt af subakut progression af symmetriske, descenderende neurologiske udfald med kranienerveinvolvering. Hypotoni, besværet sutte- og synkefunktion, afonisk stemme og gråd, nedsat ansigtsmimik, især ptose, dilaterede pupiller samt tab af hovedkontrol og sløvhed er de kliniske fund, der ofte udvikles undervejs i sygdomsforløbet.

Progression af sygdommen kan forebygges ved indgivelse af botulismeantitoksin indeholdende antistoffer, der inaktiverer toksinerne. Er lammelser først indtrådt, kan helbredelse kun ske ved gendannelse af nerveender. Derfor bør behandling med antitoksin indledes allerede ved begrundet klinisk mistanke om botulisme og ikke afvente mikrobiologisk diagnostik. Derudover er behandlingen understøttende, afhængig af sygdommens sværhedsgrad. Hyppigst vil laksantia og sondeernæring være nødvendig, og i sværere tilfælde er respiratorisk støtte og parenteral ernæring grundet tarmparalyse indiceret. Antibiotika er ikke indiceret til behandling af spædbarnsbotulisme, og visse antibiotika er direkte kontraindicerede (fx aminoglykosider), da disse kan potensere den neuromuskulære blokade. Prognosen er generelt god med en dødelighed <2 %. Efter udskrivelse kan der være behov for længerevarende sondeernæring samt fysioterapi.

Diagnostik

Mistanken til spædbarnsbotulisme er først og fremmest baseret på de typiske kliniske symptomer. Den endelige diagnose kan bekræftes ved påvisning af C. botulinum og/eller botulinumtoksin i fæces. Dyrkning af bakterien fra fæces er ”gold standard”. Ud over dyrkning har Statens Serum Institut (SSI) også en mere sensitiv PCR-baseret metode til påvisning af de almindeligste botulinumtoksingener i fæces (A, B, E og F). Botulinumtoksin kan også påvises i serum, men dette er mere relevant ved klassisk fødevarebåren botulisme, som skyldes indtag af fødevarer som indeholder præformeret botulinumtoksin, EPI-NYT 5/03 og EPI-NYT 5/13. Botulinumtoksin påvises i dette tilfælde i serum ved et såkaldt neutralisationsbioassay i mus. Alle ovenstående analyser kan foretages på SSI. Såfremt der på grund af paralytisk ileus ikke kan tages en fæcesprøve, kan der i stedet gøres rektalpodning eller opsamling via rektal skyllevæske.

Case 1

Et seks måneder gammelt barn indlægges under diagnosen dehydratio efter fire dage med træthed og nedsat sutte- og synkeevne. Objektivt er barnet hypotont, med svag gråd og afonisk stemme. I løbet af indlæggelsen bliver barnet tiltagende mimikfattig og udvikler bilateral ptose. Initialt mistænkes akut dissemineret encephalomyelit (ADEM), encephalitis og polyradiculitis. Barnet udredes med blodprøver, urinmetabolisk screening, lumbalpunktur, EEG, og MR, der alle er normale, men oversigt over abdomen viser udtalt dilatation af colon og tegn på obstipation. På mistanke om spædbarnsbotulisme sendes fæcesprøver til SSI med henblik på PCR og dyrkning. Seks dage efter indlæggelse stilles diagnosen spædbarnsbotulisme med PCR positiv for botulinumtoksin B, samt vækst af C. botulinum i fæces.

Barnet bedres spontant på konservativ behandling i form af sonde, laksantia og fysioterapi. Der er ikke behov for intensiv pleje. Eftersom barnet er i bedring, da prøvesvar foreligger, gives ikke antitoksin. Barnet udskrives efter 20 dages indlæggelse. Ved ambulant kontrol en måned efter udskrivelsen persisterer kun beskedne symptomer i form af diskret hypotoni og ptose. Barnet har ikke fået honning, men var startet på skemad og har fået kommercielle grødprodukter samt bløde grøntsager.

Case 2

Et seks måneder gammelt barn indlægges på et norsk hospital under ferieophold med tiltagende symptomer i form af obstipation, slaphed og nedsat sutte- og synkeevne udviklet over en uge. Objektivt vurderes barnet at være hypotont, har bilateral ptose, en hæs, afonisk stemme og er udtalt obstiperet. Blodprøver, lumbalpunktur og MR-skanning er alle normale.

Nerveledningsundersøgelse viser forsænket motorisk amplitude i ekstremiteter. På mistanke om atypisk polyradiculitis får barnet i alt fem dages IVIG-behandling med beskeden effekt. Barnet overflyttes til et dansk hospital efter fem dages indlæggelse, og på mistanke om spædbarnsbotulisme sendes fæcesprøver til SSI med henblik på PCR og dyrkning. Otte dage efter indlæggelsestidspunkt stilles diagnosen spædbarnsbotulisme med PCR positiv for botulinumtoksin B, samt vækst af C. botulinum i fæces. Barnet modtager konservativ behandling med laksantia og fysioterapi. Grundet spontan bedring er der ikke indikation for behandling med antitoksin. Udskrives efter i alt 14 dages indlæggelse, og ved ambulant kontrol tre uger efter udskrivelse er barnet helt symptomfri. Barnet har ikke fået honning, men er startet på skemad heriblandt kommercielle grødprodukter og bløde grøntsager.

Case 3

Et fem måneder gammelt barn indlægges grundet spisevægring, mathed og manglende afføring gennem flere døgn. Der findes blærer i munden. Abdomen er udspilet med sparsomme tarmlyde. Der udredes med blodprøver, trakealsekret til dyrkning, CT af cerebrum og lumbalpunktur, som alle er normale. En oversigt over abdomen, viser udtalt dilatation af colon. På mistanke om tarmparalyse bliver barnet opereret, men der findes ikke kirurgisk forklaring på tarmparalyse. Der opstår postoperative komplikationer i form af atelektase og muligt infiltrat i lungen, og barnet sættes i antibiotisk behandling på mistanke om pneumoni. Barnet har kortvarigt behov for respiratorisk støtte i form af C-PAP. Herudover opstartes behandling med aciclovir på mistanke om herpes-infektion. Patienten udvikler tiltagende symptomer i form af lysstive, dilaterede pupiller, nedsat synkeevne, sparsomme spontane ekstremitetsbevægelser og svage dybe senereflekser. Barnet har behov for parenteral ernæring, laksantia, aflastende rektalsonde og smertestillende medicin. Senere i forløbet opstartes fysioterapi. På mistanke om spædbarnsbotulisme sendes fæcesprøver til SSI med henblik på PCR og dyrkning. Tre dage efter indlæggelsestidspunkt stilles diagnosen spædbarnsbotulisme med påvisning af botulinumtoksin B ved PCR, samt vækst af C. botulinum i fæces. Barnet var kort tid forud for symptomdebut blevet introduceret til skemad, heriblandt kommercielle babymos- og grødprodukter. Barnet blev ikke behandlet med antitoksin grundet spontan bedring, det blev udskrevet efter 28 dage, men får fortsat sondeernæring og fysioterapi samt ergoterapi på grund af nedsat sutteevne og svælgrefleks.

Resultater af diagnostik og undersøgelse af fødevarer

Som nævnt viste undersøgelse af fæces fra alle tre patienter vækst af C. botulinum ved dyrkning samt botulinumtoksin B ved PCR. Imidlertid var fuldgenomtypning af C. botulinum-isolaterne fra de tre patienter ikke ens. Dette tyder på, at der er tale om enkeltstående tilfælde uden epidemiologisk sammenhæng. Rester af kommercielle babymos- og grødprodukter fra to af de tre familier blev undersøgt for tilstedeværelse af botulinumtoksin og ved dyrkning, men med negativt resultat. Det har således ikke været muligt at identificere smittekilderne.

Kommentar

Siden 1995 er der anmeldt ni tilfælde af spædbørnsbotulisme i Danmark, men den reelle hyppighed er formentligt højere. Der er også tidligere set ophobede tilfælde, som sandsynligvis kan forklares ved, at ét erkendt tilfælde giver øget opmærksomhed på diagnosen efterfølgende, EPI-NYT 5/13.

Vurderet ud fra fuldgenomtypning var de tre beskrevne tilfælde enkeltstående og ikke en del af et udbrud. C. botulinum-sporer findes naturligt i fx jord og støv. Naturlige produkter, herunder honning, kan indeholde disse sporer, og indtagelse af honning anses som den vigtigste risikofaktor for udvikling af spædbarnsbotulisme, selvom honning kun udgør smittekilden i 20 % af tilfældene. I de resterende 80 % er smittekilden oftest ukendt. På denne baggrund anbefales honning ikke til børn under et år. Undersøgelse af relevante fødevarerester har som formål at udelukke fødevarebåren botulisme eller finde kontaminerede fødevarer, der kan udgøre en fare for andre. Der er set eksempler på påvisning af C. botulinum-sporer i pasteuriserede spædbarnsprodukter, men med mindre der er mistanke til honning, vil man som regel ikke finde smittekilden til spædbørnsbotulisme.

Tilbagesporing af smittekilden vanskeliggøres fordi diagnosen ofte stilles sent, og forældrene ofte har smidt babymosglas eller rester af babygrød ud. Tom emballage kan være en stor hjælp i undersøgelserne, idet de oplysninger, der står på emballagen kan hjælpe Fødevarestyrelsen ved evt. henvendelse til producenten. Producenterne gemmer ofte eksemplarer fra hvert batch af fremstillede produkter, som efterfølgende kan undersøges.

Ved klinisk mistanke om botulisme, herunder spædbørnsbotulisme, skal tilfældet straks anmeldes telefonisk til embedslægen. Vagthavende på Afdeling for Infektionsepidemiologi kan rådgive om diagnostik og udlevering af antitoksin uden for almindelig arbejdstid på tlf. 41317404. I dagtiden kan Klinisk Mikrobiologisk Referencelaboratorium på SSI kontaktes på tlf. 20161993 angående relevant diagnostik.

Der er i USA udviklet et humanderiveret immunoglobulinpræparat specifikt fremstillet til behandling af spædbarnsbotulisme, som omfatter antitoksin type A og B (BabyBIG^®). Produktet bør gives så tidligt som muligt i forløbet. I en amerikansk blindet randomiseret undersøgelse af 120 børn blev BabyBIG^®/placebo indgivet maksimalt tre dage efter indlæggelse af spædbørn med akut opstået paralyse. Man afventede ikke mikrobiologisk bekræftelse. Undersøgelsen fandt signifikant kortere indlæggelsestid i behandlingsgruppen (2,6 uger versus 5,7 uger) og færre børn med behov for intensiv terapi.

Botulismeantitoksin, BabyBIG^®, bør gives ved begrundet klinisk mistanke om spædbarnsbotulisme og ikke afvente mikrobiologisk konfirmering. Hospitalet rekvirerer produktet direkte fra producenten (www.infantbotulism.org). Prisen er ca. 45.000 USD, herudover er der transportudgifter. Det tager ca. 48 timer at sende BabyBIG^® til Danmark; SSI kan yde rådgivning omkring transporten. 
(B. Drivenes, M.L. Børresen, Børneafdelingen, Hvidovre Hospital, T.G. Krause, L. Müller, Afdeling for Infektionsepidemiologi, K. Fuursted, Diagnostik og Infektionskontrol, T. Jensen, Fødevarestyrelsen)